中国制药出口巨头药品涉假被点名 曾获美国批准

　　中国经济网北京11月23日讯 日前，食药监总局发布了8家企业11个药品注册申请不予批准的公告，其中仿制药成为“重灾区”。据中国经济网记者统计，涉事申请中，由6家药企申报的8项药品均为仿制药。值得注意的是，制剂出口巨头华海药业申报的一款仿制药也榜上有名。

　　一直以来，华海药业在国际市场中的表现都很抢眼。今年前三季度，华海药业制剂业务实现营业收入约9.68亿元，其中国际制剂业务同比增长43%。6月以来，华海药业的数款药品还获得美国食品药品监督管理局（FDA）的审评批准。

　　然而，从此次曝出的临床试验数据问题来看，华海药业在国内仿制药市场上的状况并不乐观。今年7月22日，食药监总局下发《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，明确指出，将对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人，3年内不受理其申请。换言之，涉假企业很可能面临长达三年的“禁令期”。

　　中国经济网记者调查发现，华海药业等药企的涉假问题暴露的其实是国内仿制药的“宿疾”。有业内人士表示，药品临床试验数据造假危害很大，直接带来的问题就是大量不合格药流入市场，产生很多无效药或者低效药。这也直接拉开了原研药与仿制药之间的差距。从目前的实际用药情况来看，医生对ICU（重症加强护理病房）的患者往往首选原研药治疗。这一方面与ICU患者对药物的疗效要求更高有关，另一方面也与仿制药存在的“低效”风险难脱干系。

　　监管风暴下多家上市企业露马脚

　　11月11日，国家食药总局发布公告称，在对部分药品注册申请进行现场核查时，发现8家企业11个药品注册申请的临床试验数据存在擅自修改、瞒报数据以及数据不可溯源等涉嫌弄虚作假问题，决定对其注册申请不予批准。

　　此次涉嫌造假的企业包括华海药业、康芝药业等上市公司。对此，华海药业、康芝药业等均公告称公司正与委托机构全面了解核实并查找原因。11月20日，中国经济网记者多次致电康芝药业询问调查进展，但对方电话始终未能接通。华海药业证券办工作人员则表示：“调查若有新的进展会及时公告”。

　　据了解，华海药业此次涉事的申报药品为坎地沙坦酯片，该药主要用于治疗原发性高血压，截至目前，该药品已累计投入研发费用约450万元。该药品属华海药业申请注册的仿制药。康芝药业的涉事申报药品为消旋卡多曲干混悬剂，主要用于 1 月以上婴儿和儿童的急性腹泻。 

　　食药监总局此次行动可追溯到数月前。今年7月22日，食药监总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（下称“公告”），列入药物临床试验数据自查核查品种清单的共有1622个受理号，其中309个受理号分别属于国内103家上市公司。业内人士称，这场自查的影响力，堪比证监会查配资引致A股股灾，将引发医药行业的“地震”。

　　据统计，上述1622个受理号中，进口有171个，新药948个，已有国家标准503个。按照自查受理号数量，排名前十的上市公司是：华海药业（受理号21个）、恒瑞医药（18个)、国药一致（15个）、鲁抗医药、海正药业、双鹭药业、上海医药、复星医药（600196.SH）、科伦药业、中国医药。

　　这一查处力度也堪称严厉。《公告》明确指出，将对核查中发现临床试验数据真实性存在问题的相关申请人，3年内不受理其申请。药物临床试验机构存在弄虚作假的，吊销药物临床试验机构的资格；对临床试验中存在违规行为的人员通报相关部门依法查处。将弄虚作假的申请人、临床试验机构、合同研究组织以及相关责任人员等列入黑名单。换言之，存在造假行为的申请人可能面临长达三年的“禁令期”。

　　北京鼎臣医药管理咨询中心负责人史立臣对中国经济网记者表示，食品药品监督管理总局此次大规模要求自查，除却与国家决心加大对临床数据造假现象查处外，也与药品申报积压严重息息相关。

　　在食品药品监督管理总局药品审评中心网站上可以看到，仅2015年（截止到11月22日），受理品种目录就有7563个，在审品种目录有7055个。

　　对审评效率的不满，在药品行业是一个公开的话题。中国经济周刊曾报道称，2014年，药品审评中心全年受理新注册申请8874个，完成审评5219个，受理量和完成量比较相差了3655个。以仿制药受理号来看，2012年积压3623个，2013年积压5319个，2014年积压8115个，而近几年的审结数量每年大约700个。我国仿制药平均申报时间已经长达40个月。

　　在7月22日公告发布之后，有业内人士表示，有关部门希望可以通过药企自查，撤销一部分不合格的申请，为早已负担过重的药品审批“泄洪”。

　　不过，在2015年第169号公告之后，12个药品注册申请的相关申请人主动申请撤回。其中包括辅仁药业、开封制药、陕西东泰制药等药企。而此次被查出问题的华海药业、康芝药业等，当时都未曾主动撤回。

　　国际市场大户遭遇家门失蹄

　　在此次涉假风波中，最令人意外的无疑是华海药业的“上榜”。据悉，华海药业是我国制剂出口领域的龙头企业。今年前三季度，华海药业制剂业务实现营业收入约9.68亿元，其中国际制剂业务同比增长43%。

　　近期，华海药业也频频收到美国食品药品监督管理局（FDA）伸出的橄榄枝。9月2日，华海药业收到FDA的通知，艾司西酞普兰片（规格为 5mg，10mg，20mg）的新药简略申请（ANDA，即美国仿制药申请，申请获得 FDA 审评批准，意味着申请者可以生产并在美国市场销售该产品）已获得批准。

　　此前的 6月12日，华海药业也曾公告称，公司向 FDA 申报的缬沙坦片（规格为 40mg，80mg，160mg，320mg）的新药简略申请已获得批准。

　　近年来，华海药业开始对国内仿制药市场寄予更大关注。华海药业在去年的年报中称，仿制药制造中心向亚洲转移的趋势未变。同时，随着国内医改的持续推进，国内市场也迎来了发展良机。华海药业在原料药和制剂出口领域具备坚实的基础，具有系统优势。国家药监局申报数据显示，仿制药是华海药业这两年的发展重点。2012年以来，公司共有36个仿制药在审批中，其中有多个是市场上的重磅品种，如替米沙坦，去年原研药在中国销售7.5亿元；醋酸奥曲肽，原研药2012年全球销售额为15.12亿美元。

　　在业内看来，FDA的审查要比国内严格很多。那么，华海药业为何顺利通过了国外申请，却在家门口吃了闭门羹呢？

　　有业内人士对中国经济网记者指出，之所以会造成这种问题，与很多药企采取国内外两种应对方式有关。“过去国内审查不严，让一些药企钻了空子。所以有的药企为了能在国内的临床研究上尽量降低成本，便在临床试验数据上做手脚”。

　　不过，临床数据造假也可能与临床试验机构有关。一直以来，我国对临床试验机构实行资格认证制度。只有通过药监部门审批的临床机构，才可以参与临床试验。目前已通过审批的机构近400家，多为各地的三甲医院。

　　中国药物临床试验网负责人汪金海曾表示，正是对临床机构的数量管控，造成医院的绝对强势和一些试验不规范的产生。他认为，在医疗资源本身紧张的前提下，有着临床试验执行资格的资深医生有多少时间投入在临床试验中本身就值得怀疑。

　　此外，高昂的试验成本也是可能导致试验存在水分的原因之一。据了解，一个治疗感冒的化学三类药，临床试验的时间大概需要一年，费用在200万到300万元，而一个抗肿瘤的三类药物，则要耗时至少三年，费用在800万到1000万元人民币。如果是一类抗肿瘤药，临床试验要8年左右，耗资在6000万元左右。

　　而在临床试验结束后，也会有企业为了通过审评，私自修改数据。例如国外药品尚未在中国进口使用的，要进入需要在中国临床试验。根据美国食品药品监督管理局（FDA）2013年6月份公布的信息，一款由百时美施贵宝和辉瑞联合研发的新药阿哌沙班，审查过程将被延时3个月，因为中国一位临床研究中心管理人员和另一位监察员“更改了原始记录，掩盖了违反临床研究质量管理规范的证据”。这最终导致FDA调查人员对中国36个研究中心里24个数据提出质疑。 

　　暴露仿制药低效黑洞

　　仿制药无疑成了此次临场数据造假的“重灾区”。中国经济网记者注意到，涉事申请中，由6家药企申报的8项药品均为仿制药。包括华海药业的坎地沙坦酯片、青岛百洋制药有限公司申请的硝苯地平控释片、浙江昂利康制药有限公司的硫酸氢氯吡格雷片、广东彼迪药业有限公司的单硝酸异山梨酯缓释片、山东达因海洋生物制药股份有限公司的布洛芬混悬滴剂和布洛芬混悬液、河北元森制药有限公司的阿奇霉素胶囊和苯磺酸氨氯地平片。

　　北京鼎臣医药资讯负责人史立臣对中国经济网记者表示，药品临床数据造假危害很大，直接带来的问题就是大量不合格药流入市场，产生很多无效药或者低效药。一些低效药为了达到应有的疗效，就只能依靠加大用药量的方法解决，这又加大了医保的压力。

　　今年9月，食药监总局副局长吴浈在相关国务院新闻发布会答记者问时直言，“药物临床试验中的问题是比较严重的，不可靠、不真实、弄虚作假的问题确实存在，已经严重影响了药品审评审批的正常进行，严重干扰了上市药品有效安全的科学评价。”

　　吴浈谈到，目前药品注册申请的审评积压问题严重，国家药品审评中心现有21000件申请待批，其中90%是化药仿制药，化学药品里绝大部分，80%以上是仿制药。造成此局面的一个原因是：现在企业申报质量不太高，大家普遍求快，药品申报资料，不完整、不规范情况比较普遍，甚至还有的资料弄虚作假。《自查公告》目的就是打击和查出在临床实验当中的弄虚作假，“不真实、不完整的药品申报材料，就不能证明这个药品的有效性和安全性！”吴浈说。

　　中山大学附属第六医院呼吸科主任陈正贤教授曾指出，从临床看，ICU的患者对药物的疗效要求更高，对其治疗，通常医生首选使用原研药。不首选仿制药的一个原因就是医生对于仿制药的信心还没有建立起来。广州军区广州总医院MICU科主任郭振辉教授同样表示，与低价的仿制药相比，原研药的稳定性和有效率更高，尤其在急重症感染领域是不可替代的，医院有必要储备足够的原研药用于急重症的救治。

　　陈正贤还表示，原研药从研究到生产，历时长达10-20年，仿制药虽然是根据原研药的配方来制作，时间也就短短一两年，有的临床试验数据都缺乏，虽然与原研药的生物等效性是一样的，但工艺不同，临床效果不等同，甚至安全性也不完全等同。目前可以估计，原研药的地位可能在短期内难以被仿制药替代，至少在ICU这种关键地方如此。

　　然而，不可否认的是，随着近两年大量原研药专利到期，仿制药的申请也将如火如荼。中国经济网记者注意到，食药监总局药品审评中心网站信息显示，华海药业2015年度在审品种共有24条记录。全部受理品种更是多达308条记录。全部在审的品种也有100条记录。其中不乏大量仿制药。海南康芝药业的受理品种相对较少，有99条记录。而在审品种则有19条记录。

　　“因为有‘前科’，这些‘问题’药企的其它申请也可能会受到‘牵连’，受到监管层更多关注”，史立臣对中国经济网记者表示。